CTG (2007-2010)

 

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"Nuevos abordajes terapéuticos para la distrofia miotónica: genómica funcional y estudios para búsqueda de nuevos fármacos" es un proyecto de investigación con el objetivo principal de buscar por medio de la genómica funcional nuevas terapias para las Distrofias Miotónicas.

La Distrofia Miotónica se hereda como un rasgo autosómico dominante. La mutación del gen DMPK es responsable de la enfermedad que se produce como consecuencia de las largas expansiones de las repeticiones de tripletes CTG. En los afectados predomina la afectación neurológica y las manifestaciones neuromusculares fundamentales son debilidad progresiva, atrofia y miotonía. En las familias afectadas se da el fenómeno de anticipación, definido como el inicio progresivamente más precoz de los síntomas en las generaciones siguientes de tal manera que la aparición es cada vez más precoz y grave entre los miembros de una misma familia.

PRESUPUESTO TOTAL: 2.002.500 €
Genoma España	400.000 €
Generalitat Valenciana	500.000 €
Universidad de Valencia (UV) (En especie)	12.860 €
Valentia Biopharma (VLT) (En especie)	247.640 €
Sistemas Genómicos (En especie)	380.000 €
Instituto Universitario de Ciencia y Tecnología (IUCT) (En especie)	312.000 €
Instituto Biomar (En especie)	150.000 €

PARTICIPACIÓN
Investigadores	73
Grupos de investigación	16
Instituciones públicas	15
Empresas	1

Objetivos del proyecto

1. Genómica funcional en Distrofias Miotónicas: análisis global de dianas moleculares de las proteínas MBNL1 y CUG-BP1.
2. Rastreos genéticos a gran escala de modificadores del fenotipo CUG-dependiente en Drosophila.
3. Estudios de regulación transcripcional en Drosophila muscleblind.
4. Desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico para las Distrofias Miotónicas.
5. Rastreos de fenotipos CUG-inducido.

Resultados más importantes alcanzados

• Se ha desarrollado una herramienta biotecnológica para el cribado de fármacos: Modelo de Drosophila que reproduce la enfermedad. Este modelo animal está adaptado a la búsqueda masiva de compuestos potencialmente terapéuticos.
• Se han desarrollado Plataformas de última generación para cribados de alto rendimiento: Tres construcciones “minigen luciferasa” bajo el control del sistema Gal4/UAS.
• Se han identificado 9 eventos de splicing alternativo y 2 cambios de expresión global de genes como componentes críticos para entender el mecanismo de patogénesis de la DM. Para la validación de genes se están empleando herramientas de última generación en genómica funcional, como los chips de exones, herramientas bioinformáticas para su análisis, anotación y representación.
• Se ha desarrollado mucho conocimiento de la enfermedad, y en concreto los datos de expresión de muscleblind en Drosophila permiten proponer hipótesis para los síntomas de la enfermedad. La detección de genes alterados en músculo se relaciona con la degeneración muscular.
• Se han realizado test de RNAi identificando 34 genes potencialmente implicados en rutas de toxicidad de las expansiones de tripletes CTG.
• Se ha desarrollado un nuevo método para detectar splicing alternativo: método FRET.
• Se han testado 2.760 compuestos de todas las librerías (químicas y biológicas) aportadas al proyecto y los compuestos preliminarmente positivos están en proceso de confirmación.

Indicadores de éxito

Artículos publicados	1
Difusión (revistas, periódicos, etc.)	47
Patentes	-

El proyecto ha permitido la integración de grupos básicos y clínicos facilitando la investigación traslacional en distrofias miotónicas.

Contacto

Dr. Rubén Artero
Universitat de Valéncia
Departamento de Genética
Doctor Moliner, 50
46100 Burjasot (Valencia)
TEL: 96 162 55 80
ruben.artero@uv.es